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: 바이오의약 천연물의약품 신경계질환치료제
조성찬

신경근육질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

특허번호: 10-2208221

기술완성도

3/9

기술완성도

TRL09

사업화

  • 본격적인 양산 및 사업화 단계
TRL08

시작품 인증/ 표준화

  • 일부 시제품의 인증 및 인허가 취득 단계
    - 조선 기자재의 경우 선급기관 인증, 의약품의 경우 식약청의 품목 허가 등
TRL07

Pilot 단계 시작품 신뢰성 평가

  • 시작품의 신뢰성 평가
  • 실제 환경(수요기업)에서 성능 검증이 이루어지는 단계
TRL06

Pilot 단계 시작품 성능 평가

  • 경제성(생산성)을 고려한, 파일로트 규모의 시작품 제작 및 평가
  • 시작품 성능평가
TRL05

시제품 제작/ 성능평가

  • 개발한 부품/시스템의 시작품(Prototype) 제작 및 성능 평가
  • 경제성(생산성)을 고려하지 않고, 우수한 시작품을 1개~수개 미만으로 개발
TRL04

연구실 규모의 부품/
시스템 성능평가

  • 연구실 규모의 부품/시스템 성능 평가가 완료된 단계
  • 실용화를 위한 핵심요소기술 확보
TRL03

연구실 규모의 성능 검증

  • 연구실/실험실 규모의 환경에서 기본 성능이 검증될 수 있는 단계
  • 개발하려는 시스템/부품의 기본 설계도면을 확보하는 단계
  • 모델링/설계기술 확보
TRL02

실용 목적의 아이디어/
특허 등 개념 정립

  • 실용 목적의 아이디어, 특허 등 개념 정립
TRL01

기초 이론/ 실험

  • 연구과제 탐색 및 기회 발굴 단계

기술 개요

본 발명에서는 16,000여개의 해외식물의 민속의학정보를 바탕으로 척수성 근위축증과 관련된 ‘근육’ ‘마비’ ‘신경’ 등의 키워드 분석을 통해서 492 종의 후보 추출물을 도출하였고, 이들 중 SMN 스플라이싱 개선 효능이 가장 우수하고 SMN 단백질을 증가시키는 것으로 brucea javanica (아담자) 추출물을 발굴하고, 후속연구를 통해 단일 효능성분으로 Bruceine D를 확인하였다. 또한 척수성 근위축증 마우스에서도 동일하게 SMN 스플라이싱을 개선함으로써 단백질 발현을 증가시켰고, 마우스의 생존과 몸무게를 유의적으로 개선하고 무엇보다 근육기능을 뚜렷하게 개선하였다.

기술개발배경

대표적인 희귀 신경근육질환인 척수성 근위축증은, 신생아 6,000-10,000명 당 1명꼴로 발생하는 유전에 의한 영 유아 사망원인 1위에 해당하는 질병이다. 이와 같은 척수성 근위축증은 루게릭병과 매우 유사한 증상을 보이며, 질환이 발생하면 척수가 퇴화되면서 뇌에서 보내는 신호가 운동근육으로 정상적으로 전달되지 않아, 점차 근육 이 마비되고 위축되어 결국 질환이 발생된 개체를 사망에 이르게 한다.
척수성 근위축증은 증상의 심각도에 따라 크게 4개의 타입으로 구분된다. 가장 심각한 증상을 나타내는 타입 I(Type I)은 척수성 근위축증 중에서 가장 큰 비중을 차지하는 타입으로, 생후 6개월 이내에 증상이 나타나 2년 이내에 죽음에 이르게 된다. 발병 후 비교적 빠른 시간 내에 개체가 죽음에 이르는 현상 때문에, 발병률에 비해 유병률이 낮게 나타나는 경향이 있다.
척수성 근위축증은 단일 유전자인 SMN(survival of motor neuron)의 결함과 직접적으로 관련되어 있다. 상기 SMN 유전자에 의해 암호화되는 SMN 단백질은, 게민(gemin)이라고 불리는 일련의 단백질들과 함께 SMN 복합체 (complex)를 형성하여 세포 내에 존재한다. 상기 SMN 복합체는 세포 내에서 유전자 발현 과정인 스플라이싱 (splicing)에 관여하는 snRNP(small nuclear ribonucleoprotein)를 형성하는 데 결정적인 역할을 한다. 척수성 근위축증 환자의 세포에서는 SMN 복합체를 이루는 SMN 단백질의 양이 감소되어, 정상적인 수준의 snRNP가 형성 되지 못하고, 이로 인하여 정상적인 스플라이싱이 유도되지 않아 세포 내 수많은 유전자들의 발현 양상이 비정 상적으로 바뀌게 된다.
인간의 세포 내에는 두 개의 SMN 유전자(SMN1, SMN2)가 존재하는데, SMN1 유전자와 SMN2 유전자는 단백질을 암 호화하는 부분 중 엑손 7의 6번째 염기만이 유일하게 다르다는 차이점이 존재한다. 이와 같은 차이점으로 인하 여, 정상적인 스플라이싱이 일어나는 SMN1의 mRNA에서는 전장의 SMN(full-length SMN) 단백질이 주로 만들어지 는 반면, 비정상적인 스플라이싱이 일어나는 SMN2의 mRNA에서는 엑손 7이 결손된 형태의 SMN 단백질(SMNΔ7 단 백질)이 주로 만들어진다.
척수성 근위축증 환자는, SMN1 유전자와 SMN2 유전자를 모두 가지고 있는 정상인과 다르게, SMN2 유전자만을 가 지고 있다. 이로 인해, SMN2 유전자로부터 발현되는 SMNΔ7 단백질은 세포 내에서 매우 불안정하여 쉽게 분해됨 으로써, 척수성 근위축증 환자의 세포 내에는 정상인의 세포에 비해 SMN 단백질의 양이 현저히 감소되어 있다.
이러한 현상에 의해 척수성 근위축증이 발병되는바, SMN 단백질의 양과 척수성 근위축증의 증상 사이에는 뚜렷 한 역상관 관계가 존재한다. 실제로 척수성 근위축증 환자는 각자가 다른 사본수(copy number)의 SMN2 유전자를 갖고, SMN2 유전자의 사본수가 증가되어 있는 환자는 SMN 단백질의 양이 증가되어 있어, SMN2 유전자의 사본수 를 적게 가지고 있는 환자에 비해 완화된 증상을 나타낸다. 따라서 SMN 유전자의 스플라이싱 결함을 개선하는 것이 척수성 근위축증의 가장 확실한 치료전략이라고 할 수 있다.
현재 척수성 근위축증의 치료제 개발을 위해서 많은 글로벌 제약사가 다양한 방식의 파이프라인(pipeline), 예 를 들면 유전자 치료(gene therapy), 줄기세포 치료(stem cell therapy), SMN 단백질을 증가시키는 전략, 신경 세포의 활성화 및 근육기능개선 등의 개발을 진행 중에 있다. 특히, 2016년 말 올리고뉴클레오티드 (oligonucleotide) 기반의 SMN 유전자의 스플라이싱 조절약물로서, 'SPINRAZA' 이 최초의 신약으로 미국 FDA 승인을 받았으나, 근육 기능을 향상시키는 효과가 매우 미비하고, 한번 투여하기 위해 1억원 정도의 약가가 들 며, 1년에 6회 척수강 주사로 맞아야 한다는 문제점이 존재한다.
이에, 천연물을 기반으로 하는 소분자(small molecule) 치료전략을 통해, 제한된 약효, 높은 약가 및 침습적 투 여 등을 극복할 수 있는 새로운 대체치료약물의 개발이 시급한 상황이다.

개발기술 특성

본 발명의 조성물은 SMN2 유전자로부터 전사되는 pre-mRNA의 스플라이싱 시에 엑손 7이 결손되는 것을 개선함으로써, 척수성 근위축증과 같은 신경근육질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다. 다만, 본 발명의 효과는 상기에서 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.

시장동향