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: 바이오의약 저분자의약품 항암제
손미영

척수성 근위축증 예방 또는 치료용 조성물

특허번호: 10-2217261

기술완성도

3/9

기술완성도

TRL09

사업화

  • 본격적인 양산 및 사업화 단계
TRL08

시작품 인증/ 표준화

  • 일부 시제품의 인증 및 인허가 취득 단계
    - 조선 기자재의 경우 선급기관 인증, 의약품의 경우 식약청의 품목 허가 등
TRL07

Pilot 단계 시작품 신뢰성 평가

  • 시작품의 신뢰성 평가
  • 실제 환경(수요기업)에서 성능 검증이 이루어지는 단계
TRL06

Pilot 단계 시작품 성능 평가

  • 경제성(생산성)을 고려한, 파일로트 규모의 시작품 제작 및 평가
  • 시작품 성능평가
TRL05

시제품 제작/ 성능평가

  • 개발한 부품/시스템의 시작품(Prototype) 제작 및 성능 평가
  • 경제성(생산성)을 고려하지 않고, 우수한 시작품을 1개~수개 미만으로 개발
TRL04

연구실 규모의 부품/
시스템 성능평가

  • 연구실 규모의 부품/시스템 성능 평가가 완료된 단계
  • 실용화를 위한 핵심요소기술 확보
TRL03

연구실 규모의 성능 검증

  • 연구실/실험실 규모의 환경에서 기본 성능이 검증될 수 있는 단계
  • 개발하려는 시스템/부품의 기본 설계도면을 확보하는 단계
  • 모델링/설계기술 확보
TRL02

실용 목적의 아이디어/
특허 등 개념 정립

  • 실용 목적의 아이디어, 특허 등 개념 정립
TRL01

기초 이론/ 실험

  • 연구과제 탐색 및 기회 발굴 단계

기술 개요

척수성 근위축증은 척수와 뇌간 사이에 존재하는 운동신경세포의 점진적인 손상으로 인한 운동신경과 근육간의 상호작용 부재의 결과 근력저하, 근위축 및 섬유속성 연축을 나타내는 질환이며 영유아기부터 성인까지 발병 범위가 매우 넓은 질환으로 특정됨
척수성 근위축증은 운동신경 발달에 필수적인 생존 운동 신경 (Survival Motor Neuron, SMN) 단백질의 결핍으로 인해 야기되며 이를 암호화 하는 유전자인 SMN1의 돌연변이가 가장 큰 원인으로 알려져 있음
이를 보완(compensation)할 수 있는 유전자인 SMN2가 존재하고 있으나, 염기서열의 차이로 인해 나타나는 엑손 스키핑 (exon skipping)으로 인해 약 10%만이 기능을 가지는 SMN 단백질을 형성하지만 체내에서 유일하게 SMN1을 보완할 수 있는 기능을 가지며, 그 복제개수 (copy number)와 질환의 표현형이 연관되어 있을 정도로 척수성 근위축증 환자에 있어서는 중요도가 매우 높기 때문에 치료제 타겟으로서 많은 연구가 이루어지고 있음

기술개발배경

척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy, SMA)은 대표적인 신경근육질환으로서 희귀병으로 분류되지만, 신생 아 6,000명에 1명꼴로 발병하여 그 발병빈도가 높고 유전병에 의한 영유아 사망률 1위를 보이는 치명적인 유전 질환이다. 비슷한 신경근육질환 중에 일반인에게 좀 더 익숙한 루게릭병(Amyotrophic Lateral Sclerosis, AL S)이 있는데, 루게릭병이 주로 성인에게 증상이 나타나기 시작하는 것과는 달리, 척수성 근위축증은 영유아부터 증상을 보여서 더 심각한 질병으로 간주된다.
SMA 환자는 척수에 있는 motor neuron을 서서히 잃게 되면서 운동근육으로 정상적인 신호가 전달되지 못하고, 결국 근육이 점차 위축되고 퇴화되는 증상을 보인다. 증상 정도에 따라 크게 4단계(I, II, III, IV)로 분류되고, 가장 심한 SMA type I의 경우 보통 태어난지 6개월 이내에 발병하고, 생후 2년내에 사망한다.
인간에게는 특이하게 2개의 SMN(Survival of Motor Neuron) 유전자인 SMN1과 SMN2가 존재하는데, 대부분의 SMA 환자는(96%) SMN1이 결손되어 있고 SMN2를 통해서만 단백질이 발현된다. 그러나, SMN2 유전자에서 전사되는 80% 이상의 대부분의 mRNA는 splicing의 결함으로 인해서 exon 7이 결핍된 형태로 만들어지고, 그 산물인 단백질은 정상적인 SMN과는 달리 C-말단이 짧아진 SMNΔ 7의 형태를 가지는데 대단히 불안정해서 세포 내에서 쉽게 분해 되고, 결국 SMA 환자에서는 SMN2 유전자로부터 발현되는 소량의(정상인의 20%) 정상적인 full-length SMN (전장 SMN, FL-SMN) 단백질만이 존재하게 된다.
SMN 단백질의 양과 SMA 질병의 증상 사이에는 뚜렷한 역상관관계가 존재한다. 실제로 SMA 환자는 각자가 다른 SMN2의 사본수(copy number)를 가지는데, SMN2의 사본수가 증가함에 따라 SMN의 발현양이 증가되면서 증상이 완 화되므로, 가장 확실한 SMA 치료접근법은 환자세포에 남아있는 backup 유전자인 SMN2에서 발현되는 SMN 단백질 의 양을 증가시키는 것이다.
따라서, SMA 환자의 SMN2 유전자로부터 발현되는 단백질의 양을 증가시키기 위하여 SMN2 유전자의 전사활성 증 가, SMN2의 splicing 결함(exon7 skipping) 교정, 단백질 분해 억제 등 다양한 치료적 접근이 있을 수 있지만 스플라이싱 결함이 단백질 감소의 직접적인 원인이라는 점에서 주 표적이 되고 있다.
그동안 Biogen, Norvatis, Roche, Trophos를 비롯한 많은 다국적 제약사들이 척수성 근위축증의 치료제를 개발 하기 위해 다양한 접근법의 노력을 해왔고, 최근 2016년 말 Biogen이 개발한 올리고뉴클레오티드 방식의 SMN2 스플라이싱 개선약물 SPINRAZA가 최초의 신약으로 미국 FDA 승인을 받아 현재 환자들에게 투약되고 있다. 하지 만 SPINRAZA는 임상 효능이 극히 제한적이고, 생후 6개월도 안된 영유아에 척수강주사라는 매우 침습적인 방식 으로 약물을 투여하고, 최초 1년에 6차례를 투약하는데, 1회 약가가 1억 5천만원에 육박해 환자에게 매우 비현 실적인 치료제라는 한계점이 있다. 이에 임상 효능이 개선되고, 투여방식이 비침습적이면서, 약가가 보다 현실 적인 대체 약물의 개발이 시급한 상황이고, 저분자 약물이 가장 적절한 대안으로 관심을 받고 있다.

개발기술 특성

본 발명에 따르면, 화학식 1로 표현되는 리고세르팁은 SMN2 pre-mRNA의 스플라이싱 결함을 교정하는 효과를 나타내어 SMN 단백질의 발현을 증가시키며, 질병과 관련된 비정상적인 병변을 개선하는 효과를 나타내어 척수성 근위축증을 비롯한 신경근육질환 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.

시장동향