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: 바이오나노 나노소재 고기능소재
김윤경

높은 정확도의 고대비 암 진단을 위한 줄기세포 기반 가역성 형광 스위치 시스템

특허번호: 10-2219811

기술완성도

3/9

기술완성도

TRL09

사업화

  • 본격적인 양산 및 사업화 단계
TRL08

시작품 인증/ 표준화

  • 일부 시제품의 인증 및 인허가 취득 단계
    - 조선 기자재의 경우 선급기관 인증, 의약품의 경우 식약청의 품목 허가 등
TRL07

Pilot 단계 시작품 신뢰성 평가

  • 시작품의 신뢰성 평가
  • 실제 환경(수요기업)에서 성능 검증이 이루어지는 단계
TRL06

Pilot 단계 시작품 성능 평가

  • 경제성(생산성)을 고려한, 파일로트 규모의 시작품 제작 및 평가
  • 시작품 성능평가
TRL05

시제품 제작/ 성능평가

  • 개발한 부품/시스템의 시작품(Prototype) 제작 및 성능 평가
  • 경제성(생산성)을 고려하지 않고, 우수한 시작품을 1개~수개 미만으로 개발
TRL04

연구실 규모의 부품/
시스템 성능평가

  • 연구실 규모의 부품/시스템 성능 평가가 완료된 단계
  • 실용화를 위한 핵심요소기술 확보
TRL03

연구실 규모의 성능 검증

  • 연구실/실험실 규모의 환경에서 기본 성능이 검증될 수 있는 단계
  • 개발하려는 시스템/부품의 기본 설계도면을 확보하는 단계
  • 모델링/설계기술 확보
TRL02

실용 목적의 아이디어/
특허 등 개념 정립

  • 실용 목적의 아이디어, 특허 등 개념 정립
TRL01

기초 이론/ 실험

  • 연구과제 탐색 및 기회 발굴 단계

기술 개요

형광 이미징은 생물학 연구에 있어 필수 불가결한 연구방식으로, 단순히 live 또는 fixed cell(세포) 및 tissue(조직) sample(시료)에 대해 실험실에서 수시로 이루어지는 현미경 관찰에서부터 mouse와 같은 소형동물 이미징까지, 비교적 저렴한 비용과 짧은 소요시간, 간단한 시료 준비과정, 장비의 보편화 및 안전성이 양호하여, 고사양 장비의 개발과 더불어 암과 같은 난치성 질환의 신속한 진단과 치료에의 응용이 인간에까지 조만간 확대될 것으로 점점 더 기대되고 있음. 하지만 in vivo(생체내) 형광 이미징은 (조사 및 방출하는) 빛 투과 깊이(penetration depth)의 제한 뿐만 아니라, 생체내 존재하는 각종 물질들에 의한 autofluorescence(자가형광), 빛의 산란과 흡수 등의 문제로 인해 이의 효율적 활용에 아직 한계가 있는 것이 현실임. 이를 개선하고자, “switchable (또는 activatable)” fluorescence imaging probe가 등장하여, 암과 같은 질환부위의 특이 환경(enzyme, pH, redox 등)에 선택적으로 감응하여 형광이 암에서만 off→on 또는 on→off되게 함으로써, 암 진단을 보다 원활히 하고자 하였음. 하지만, 이 또한 대개 낮은 on-off contrast와 1회성(비가역적)인 점, 질환부위로의 비효율적 delivery, 독성 등의 문제로 실용화에는 한계가 있었음
본 발명에서는 기존에 개발한 nano-sized(나노사이즈의) high-contrast(고대비) reversible fluorescence photoswitch(가역적 형광 스위치) 화합물을 tumor tropism(암으로 찾아가는 성질)을 가진 stem cell(줄기세포)에 효율적으로 탑재한 system을 제조하여, 이를 이용하여 높은 정확도의 고대비 암 진단을 실현하였음. 구체적으로, 체내 주입 후 일정 시간 경과 뒤 암 부위에만 선택적으로 stem cell이 tumor tropism에 의해 전달되었고, 생체내 형광 이미징시 혼동(오진)의 우려가 있는 autofluorescence가 있는 실제 환경에서도 암 부위에 전달된 stem cell의 정확한 위치를, 파장이 다른 2가지 빛을 교대로 조사하여 고대비 reversible fluorescence photoswitching(가역적 형광 스위칭)에 의해 반복적으로 (즉, 여러 번 형광이 on-off되게 하여 이러한 고유의 성질을 가진 reversible photoswitch 물질이 그 부위에 (줄기세포에 탑재된 상태로) 존재한다는 것을) 다시 한번 확인함으로써 신뢰도가 높은 정확한 암 진단을 할 수 있는 방법을 개발하였음. 본 발명에서는 특히 나노메디슨 분야에서 최근 stem cell에 의한 tumor tropism을 이용하는 경우 대부분 사용되어온 mesenchymal stem cell이 tumor를 오히려 촉진할 수 있다는 보고가 있어, 이러한 문제가 사실상 없는 것으로 알려진 neural stem cell(신경줄기세포)를 이용하여, 안전성과 실효성 면에서 훨씬 유리함. 또한 cancer nanomedicine(암 나노메디슨) 분야에서 tumor targeting을 달성하는 2대 방식인 passive targeting(enhanced permeability and retention (EPR) effect 기반)과 active targeting(targeting ligand 여러 개를 표면에 장착하여 multivalent effect에 기반하여 특이성과 효율을 향상하는) 이 암에서만 선택적으로 이루어지지 않고 간과 비장 등 원하지 않는 장기에도 수개월 이상 장기간 상당량 축적되어 안전성에도 문제가 심각한 점을 고려할 때, 훨씬 더 실효성이 높은 방법으로 기대됨

기술개발배경

줄기세포 고유의 성질인 종양 지향성(tumor tropism)을 이용해 암을 진단하는 방법들이 일부 보고된 바 있으나, 형광 영상법 기반 진단의 경우 생체내 자가형광(autofluorescence)의 문제로 명확한 진단에 어려움이 있어, 임 상 적용에 한계가 있었다.
덴드리머(dendrimer)는 대개 지름 10 nm 이하의 비교적 작은 방사형(treelike 또는 radial-shaped) 고분자로서, 한 층(layer) 씩 단계별로(stepwise) 반복적인(iterative) 유기합성과 정제를 통해 얻어지는 순수 단일분자(single molecule)이다. 대부분의 다른 전형적인(traditional) 고분자(즉, 다분산(polydispersed) 혼 합물)와는 달리 덴드리머는 특정 환경(용매, pH, 온도 등)에서 크기가 항상 일정하고 어느 정도 예측이 가능하 여, 특히 고분자 기반 입자들의 용액 내 크기(hydrodynamic size)에 따라 이의 기능과 활용도가 결정되는 다양 한 응용연구 분야에 맞춤 적용할 수 있어 매우 유리하다. 구체적인 덴드리머의 장점으로는 단일분자로서 화학구 조상의 온전함(integrity) 및 대칭성(symmetry), 분자설계 및 유기합성에 의해 얼마든지 덴드리머를 구성하는 작용기와 이에 수반된 물리화학적 성질의 변형이 가능함, 여러가지 기능성 단위 물질(functional unit; 예를 들 어, 저분자 약물, 표적 물질, 표면작용기 등)들을 덴드리머의 내부와 표면에 쉽게 첨부할 수 있음, 그리고 진단 및 치료를 위한 물질로서 생체내 투여될 경우 단백질, 탄수화물 등 생체고분자에 비해 몸 속 효소에 의한 파괴 (enzymatic degradation)가 거의 되지 않음 등을 들 수 있다.
덴드리머가 바이오의약(biomedicine) 분야에 적용된 예로는, 다가양이온성(polycationic) 덴드리머를 이용하여 음이온성의 유전자(DNA) 기반 치료제와 전하복합체(charge complex)를 이루어 이를 매우 효율적으로 세포내로 운반(gene transfection)하는 예; 약물전달(drug delivery) 운반체(carrier)로 사용된 덴드리머가 목적부위에 서 약물을 방출(release)하는 방식에 있어 특정 자극(pH, light, enzyme 등)에 의해 환부에서만 약물이 방출되 도록 약물분자를 덴드리머 내 투과성(porous) 공간에 물리적으로 함유(physical encapsulation)되게 하거나 전 구약물(prodrug)의 형태로 덴드리머에 공유결합으로 첨부하는 예; 덴드리머 운반체(carrier)의 구조 변형을 통 해 약물을 표적 지향 또는 제어된 방출(controlled release) 속도로 전달하는 예; 다가성 효과(multivalent effect)에 의해 세포외벽(extracellular membrane)에서의 단백질(lectin)과 탄수화물 리간드 간 결합력 (binding affinity)을 대폭 향상시키는 예; 저분자 화합물 기반 이미징용 단위를 덴드리머 골격에 다중치환하여 신호를 증폭(signal amplification)시킴으로써 보다 효과적인 의학적 진단을 가능하게 하는 예; 생체적합성 (biocompatible) 및 생분해성(biodegradable) 덴드리머 골격에 기반한 인공조직을 제조(artificial tissue engineering)하고 적용한 예 등을 들 수 있다.
덴드리머는 위와 같이 다양한 분야에서 이용된 바가 있으나, 줄기세포 고유의 성질인 종양 지향성(tumor tropism)과 함께 형광 영상 진단에 이용한 연구는 거의 확인된 바가 없다. 특히 덴드리머 기반 화학구조체를, 대부분의 자극감응형 "단회성" 형광 스위치가 아니라, 여러번 스위칭(즉, on-off)이 반복 가능한 “가역성” 형 광 스위치로서 줄기세포에 함유되게 하여 연구 개발에 활용한 내용은 확인된 바가 없다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 종래 한계점을 극복할 수 있는 암 진단 시스템을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 가역성 형광 포토스위치 화합물을 도입한 줄기세포를 이용하여 고대비 가역성 형광 스위칭(즉, on-off)을 통해 높은 정확도로 암을 진단할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

개발기술 특성

본 발명의 가역성 형광 포토스위치 화합물을 포함하는 줄기세포는 체내 주입되어 암 조직으로 이동할 수 있을 뿐만 아니라, 조사되는 빛의 파장에 따라 고대비로 형광이 켜지거나 꺼질 수 있어, 생체내 존재하는 자가형광으로부터 구별되어야 하는 문제없이 매우 정확하게 암을 진단하는데 사용될 수 있다.

시장동향